Consenso de especialistas sobre profilaxia pós-exposição da raiva em crianças (edição de 2025)

As crianças pertencem à população de alto risco de exposição à raiva. Devido às características fisiológicas e psicológicas das crianças, bem como à fraca capacidade de autoproteção, elas são propensas a mordidas graves na cabeça, face ou em vários locais do corpo, com maior risco de aparecimento de doenças. Além disso, a profilaxia pós-exposição (PEP) para raiva em crianças tem características próprias no manejo de feridas, aplicação devacinas anti-rábicase agentes imunizantes passivos. Para resolver os problemas atuais de cognição inconsistente e manejo não padronizado na prática da PEP para raiva em crianças na China, o Comitê de Trabalho de Prevenção e Controle da Raiva da Associação Chinesa de Medicina Preventiva, a Seção de Tratamento de Lesões em Animais da Associação de Resgate Médico da China e a Seção de Prevenção e Tratamento de Lesões em Animais e Doenças Infecciosas Agudas da Associação de Medicina Integrativa de Pequim organizaram especialistas nacionais relevantes. Com base na recuperação e avaliação abrangentes das evidências de pesquisa mais recentes no país e no exterior, e com referência a normas e diretrizes relevantes, combinadas com a experiência clínica da PEP para a raiva em crianças na China, este consenso foi formulado para melhorar de forma abrangente o nível de gestão da PEP para a raiva em crianças na China.

Prefácio

A raiva é uma doença infecciosa zoonótica causada pela infecção por vírus do gênero Lyssavirus da família Rhabdoviridae, geralmente causada pela infecção pelo vírus da raiva [1]. A raiva é caracterizada principalmente por manifestações clínicas específicas, como hidrofobia, aerofobia, espasmo muscular faríngeo e paralisia progressiva. Atualmente, não existe um método de tratamento clínico eficaz. Uma vez que a doença se desenvolve, a taxa de letalidade é de quase 100%, representando uma séria ameaça à vida e à saúde humana [2]. A exposição à raiva refere-se a ser mordido, arranhado ou ter membranas mucosas ou pele quebrada lambida por um animal raivoso, animal suspeito de raiva ou animal hospedeiro cujo estado de saúde não pode ser determinado, ou ter feridas abertas ou membranas mucosas em contato direto com saliva ou tecido que pode conter o vírus da raiva [3]. A profilaxia pós-exposição (PEP) para a raiva é a principal medida de prevenção e controle, incluindo manejo de feridas, vacinação anti-rábica e uso de imunizantes passivos antirrábicos. O manejo padronizado da PEP pode prevenir o aparecimento da doença [4].

Exceto na Antártica, a raiva é prevalente em todos os continentes. A OMS estima que cerca de 59.000 pessoas morrem de raiva a cada ano. A Ásia e a África são altamente endêmicas para a raiva, com o maior número de mortes. A Ásia tem cerca de 30.000 mortes por raiva anualmente, com a Índia tendo a carga de doença mais pesada, com cerca de 20.000 mortes anualmente [2, 5]. Desde 2007, o trabalho de prevenção e controlo da raiva na China alcançou progressos faseados, com os casos notificados a diminuir durante 17 anos consecutivos em todo o país. No entanto, em 2024, foram notificados um total de 167 casos em todo o país, um aumento de 36,9% em comparação com 2023, indicando que a dinâmica de transmissão ou a eficácia da prevenção e controlo podem ter mudado [6].

Em áreas endêmicas de raiva, a exposição à raiva causada por mordidas de cães ocorre principalmente em crianças [7-9]. Ao mesmo tempo, as crianças também constituem uma população com alta incidência de raiva. Segundo as estatísticas, cerca de 40% dos casos de raiva ocorrem em crianças menores de 15 anos na Ásia e na África [10]. De acordo com um estudo sobre as características demográficas dos casos de raiva na China de 2005 a 2024, a faixa etária de 6 a 20 anos representou 14,9%, ocupando o segundo lugar [6]. Como atualmente não existe nenhuma diretriz ou norma especializada e abrangente que aborde especificamente a PEP para crianças na China, o grupo de especialistas deste consenso, baseado em evidências médicas existentes no país e no exterior, combinadas com a prática clínica, chegou a um consenso sobre o conteúdo relevante da PEP para raiva em crianças na China para fornecer recomendações científicas e padronizadas para o trabalho clínico.

I. Métodos de Desenvolvimento de Consenso

A equipe de desenvolvimento deste consenso consistia em 132 especialistas selecionados de áreas profissionais relevantes na China, incluindo cirurgia de emergência, prevenção e controle de doenças infecciosas e diagnóstico e tratamento de lesões em animais, que estavam dispostos a participar no desenvolvimento do consenso. Os membros da equipe incluíam especialistas líderes, especialistas em redação, especialistas em revisão e secretários de trabalho.

Sob a orientação de especialistas líderes, os especialistas em redação pesquisaram sistematicamente literatura relacionada à PEP para raiva em crianças publicada no país e no exterior, combinada com a prática clínica na China e entrevistas com médicos, e finalmente estabeleceram o sistema de perguntas clínicas a ser abordado por este consenso.

Especialistas em redação conduziram análises estruturadas de questões clínicas com base no princípio PICO (P: População/Paciente, I: Intervenção, C: Controle/Comparação, O: Indicadores de resultados) e usaram palavras livres e palavras de assunto de forma abrangente para recuperação sistemática da literatura. Bases de dados bibliográficas pesquisadas: PubMed, Web of Science, Elsevier Science Direct, Springer, Cochrane Library, EMBASE, BMJ Best Practice, CNKI, VIP e Wanfang Data Knowledge Service Platform. Palavras-chave de pesquisa em inglês: pediátrico, crianças, raiva, profilaxia pós-exposição, PEP, mordida de animal, vacina. Palavras-chave de pesquisa chinesas: crianças, raiva, lesões em animais, prevenção de exposição, vacina. Tempo de recuperação: desde o estabelecimento do banco de dados até outubro de 2025. Os tipos de literatura incluídos abrangem normas relevantes publicadas oficialmente, diretrizes, consenso de especialistas, resumos de evidências, revisões sistemáticas e estudos originais. Depois que os especialistas em redação concluíram a organização da tabela de evidências, o método GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations) foi utilizado para classificação de evidências e avaliação de classificação de recomendações (Tabela 1). Em 15 de novembro de 2025, uma reunião offline de discussão de especialistas foi realizada em Wuhan. Considerando fatores como preferências e valores dos pacientes na China, prós e contras das intervenções, acessibilidade médica, equidade e aplicabilidade clínica, foram formadas 14 recomendações preliminares. Os secretários de trabalho seguiram o princípio Delphi modificado para realizar pesquisas por questionário com especialistas em revisão, discutindo e modificando cada recomendação item por item. Cada recomendação foi estabelecida somente se recebeu aprovação de ≥90% dos especialistas da revisão.

Este consenso foi registrado na Plataforma de Registro e Transparência das Diretrizes Práticas Internacionais, com número de registro PREPARE-2025CN1504.

II. Características da exposição à raiva em crianças

Em termos de cognição comportamental, as crianças são naturalmente curiosas, ativas e dispostas a entrar em contato com vários animais, mas podem não ser capazes de julgar corretamente as emoções dos animais (como medo, aviso, etc.) e provocar os animais de forma inadequada. As crianças têm pouca consciência de autoproteção, não conseguem identificar situações perigosas em tempo hábil e não têm capacidade de autoproteção, o que as torna mais suscetíveis a ataques de animais e até mesmo a sofrer lesões graves em vários locais do corpo [11-12]. Depois de serem atacadas por animais, além dos ferimentos físicos, as crianças também podem sofrer uma tremenda pressão psicológica. Eles podem optar por esconder os fatos por medo de serem repreendidos, não informarem os tutores sobre seus ferimentos e atrasarem as consultas médicas [13]. As crianças pequenas têm capacidade insuficiente de expressão linguística e muitas vezes ficam num estado altamente tenso após a lesão, incapazes de descrever com precisão o processo, o tempo e a situação animal de serem feridas por animais durante as consultas médicas, o que traz certos desafios aos médicos no julgamento do nível de exposição, na avaliação do risco e na decisão de planos de gestão. Além disso, as crianças pequenas têm pouca tolerância à dor. O exame físico, o manejo de feridas, a vacinação e a aplicação de imunizantes passivos são frequentemente acompanhados de choro e baixa cooperação, o que pode levar à perda de feridas, irrigação e desbridamento incompletos e incapacidade de usar localmente imunizantes passivos contra a raiva, exigindo atenção especial.

Em termos de fisiologia e psicologia, as crianças pequenas são geralmente de baixa estatura, relativamente próximas em altura aos grandes mamíferos. Uma vez atacados, são facilmente mordidos ou arranhados na cabeça, rosto, pescoço, membros superiores e outras partes. Estudos demonstraram que a cabeça, o rosto e o pescoço são os locais de mordida mais comuns em crianças mordidas por cães [14-15]. A cabeça, face e pescoço apresentam distribuição nervosa densa e curta distância absoluta ao sistema nervoso central, com curto período de incubação da raiva e alto risco de aparecimento da doença [2]. A pele e as membranas mucosas das crianças são relativamente delicadas, mais propensas a danos, sangramentos e outras exposições relativamente graves. Lesões de animais em crianças podem causar problemas psicológicos. Algumas crianças desenvolverão medo de animais, ansiedade, distúrbios do sono, etc., e casos graves podem até desenvolver transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) [16]. Uma vez que as cicatrizes se formam em partes expostas, como a cabeça e o rosto das crianças, elas também podem afetar a saúde mental. Portanto, para crianças expostas à raiva, a saúde mental precisa ser focada e a intervenção psicológica deve ser realizada quando necessário [17].

III. Classificação de risco e avaliação da exposição à raiva em crianças

Recomendação 1: Para crianças expostas à raiva, uma avaliação abrangente deve ser realizada estritamente de acordo com as normas nacionais com base na condição da ferida, na condição do animal ferido e no próprio estado imunológico da criança para determinar o nível de exposição à raiva. (Nível de evidência: A, Força da recomendação: Recomendação forte)

A exposição à raiva geralmente ocorre através de arranhões e mordidas de animais hospedeiros da raiva, pele quebrada ou membranas mucosas em contato com saliva e secreções de animais hospedeiros. Em casos raros, o transplante de órgãos e a inalação de aerossóis (como materiais cirúrgicos contendo altas concentrações de vírus da raiva em laboratórios ou atividades em cavernas com alta densidade de morcegos raivosos) também podem servir como vias de exposição à infecção pelo vírus da raiva [18].

De acordo com as disposições das "Especificações de trabalho para prevenção e eliminação da exposição à raiva (edição de 2023)", a exposição à raiva é dividida em três níveis, com diferentes medidas de gestão tomadas para diferentes níveis [3]:

Exposição de nível I: Contato ou alimentação com animais, ou pele intacta sendo lambida. Aqueles que tenham exposição de Nível I devem limpar o local de contato sem tratamento médico.

Exposição de nível II: Pele nua levemente mordida ou pequenos arranhões/abrasões sem sangramento evidente. A exposição de nível II requer tratamento de feridas e vacinação anti-rábica. Para exposição de Nível II com imunodeficiência grave, ou exposição de Nível II na cabeça e face quando o estado de saúde do animal ferido não pode ser determinado, o manejo deve seguir os protocolos de exposição de Nível III.

Exposição de nível III: Mordidas ou arranhões penetrantes na pele, únicos ou múltiplos, ou pele quebrada sendo lambida, ou feridas abertas ou membranas mucosas contaminadas por saliva ou tecido, ou contato direto com morcegos. Aqueles determinados como tendo exposição de Nível III devem ser submetidos a tratamento de feridas, injeção de agentes imunizantes passivos antirrábicos e vacinação antirrábica.

Deve-se notar particularmente que “classificação de risco de exposição à raiva” não é equivalente a “classificação de feridas”. Além de considerar as condições da ferida, as características do animal ferido e o estado imunológico da pessoa exposta também precisam ser considerados [19].

Nos últimos anos, alguns estudiosos propuseram definir a exposição extremamente grave, como mordidas graves na cabeça, rosto e pescoço ou mordidas múltiplas em todo o corpo que os médicos clínicos acreditam terem alta probabilidade de transmitir o vírus da raiva, como exposição de Nível IV. Além da vacinação anti-rábica precoce, um manejo mais rigoroso da ferida deve ser realizado e deve-se usar imunoglobulina anti-rábica humana em dose completa (HRIG) ou anticorpo monoclonal anti-vírus da raiva (RmAb) calculado de acordo com o peso corporal [20]. Com base nas características da exposição à raiva em crianças, a classificação de exposição de Nível IV tem significado prático positivo para PEP de raiva grave a que as crianças são propensas.

Recomendação 2: Para crianças com exposição à raiva, no momento da coleta do histórico médico, além de perguntar à criança, também devem ser questionados os acompanhantes. O corpo da criança deve ser totalmente exposto para um exame físico abrangente e detalhado para evitar feridas perdidas. (Nível de evidência: B, Força da recomendação: Recomendação forte)

As características significativas que distinguem a exposição à raiva em crianças e adultos devem ser observadas ao realizar a classificação e avaliação do risco de raiva em crianças:

① Ao coletar o histórico médico, além de perguntar à criança, os médicos também devem perguntar detalhadamente aos adultos acompanhantes sobre o processo de lesão (como o gatilho para o ataque do animal, se foi um ataque ativo, se várias pessoas ficaram feridas, etc.) e a situação do animal ferido (como espécie animal, se foi supervisionado, se foi vacinado com veterináriovacina anti-rábica, estado de saúde, etc.). Ao mesmo tempo, eles também devem perguntar detalhadamente aos adultos acompanhantes sobre o histórico de vacinação contra a raiva da criança, o histórico de vacinação contra o tétano e o histórico de doenças subjacentes.

② Para evitar feridas perdidas, recomenda-se expor totalmente o corpo da criança para um exame físico detalhado. As principais áreas de exame incluem áreas cobertas de pelos, atrás das orelhas, entre os dedos das mãos e dos pés, área perineal e outras áreas facilmente ignoradas.

③ Devido à falta de consciência das crianças sobre o perigo dos morcegos, elas são mais propensas a entrar em contato com morcegos do que os adultos, e os arranhões e mordidas dos morcegos podem ser pequenos demais para serem detectados [21-23]. Portanto, as crianças que têm contato direto com morcegos devem estar extremamente vigilantes. Mesmo que não sejam observados danos óbvios na pele ou nas membranas mucosas no local de contacto, a OMS e o CDC dos EUA recomendam o tratamento de acordo com a exposição de Nível III [2, 24].

4. Princípios de tratamento de feridas para exposição à raiva em crianças

Recomendação 3: Para feridas profundas e grandes por exposição à raiva em crianças, recomenda-se o uso de equipamento de irrigação profissional para irrigação, e a anestesia local deve ser realizada antes da irrigação. Para feridas profundas e grandes na cabeça e face ou feridas múltiplas em todo o corpo, a irrigação pode ser realizada sob anestesia geral na sala de cirurgia, se as condições permitirem. (Nível de evidência: A, Força da recomendação: Recomendação forte)

Mordidas de cães e gatos são tipos comuns de lesões em animais, com mordidas de cães representando cerca de 85% a 90% e mordidas de gatos representando 5% a 10%, sendo também a principal causa de exposição à raiva em crianças [25-26]. Feridas graves por mordidas de cães são geralmente complexas, mostrando principalmente lesões compostas, como laceração, perfuração e esmagamento. Algumas feridas parecem intactas na superfície, mas os tecidos subjacentes podem ser desvitalizados devido a rasgos, esmagamentos ou suprimento sanguíneo prejudicado [27]. Em comparação com feridas gerais, apresentam maiores riscos de infecção, cicatrização retardada e formação de cicatriz patológica [28]. Mordidas de gato são geralmente feridas perfurantes, com maior probabilidade de causar infecções profundas, como abscessos, artrite piogênica e osteomielite [29].

O tratamento de feridas após exposição à raiva inclui principalmente irrigação, desinfecção e desbridamento cirúrgico da ferida, que é um componente importante da PEP. O manejo padronizado de feridas pode não apenas prevenir a infecção pelo vírus da raiva, mas também é uma pedra angular importante para prevenir a infecção por outros patógenos e promover a cicatrização de feridas.

A irrigação de feridas é a etapa principal no tratamento de feridas após exposição à raiva. As atuais especificações de trabalho de prevenção e descarte da exposição à raiva na China exigem irrigação completa de todos os locais de mordidas e arranhões por cerca de 15 minutos usando água com sabão (ou outros produtos de limpeza alcalinos fracos, soluções de irrigação profissionais) alternadamente com água corrente sob certa pressão, seguida de lavagem da ferida com soro fisiológico e, finalmente, usando algodão absorvente estéril para remover o líquido residual para evitar resíduos de água com sabão ou produtos de limpeza [3, 30]. O equipamento de irrigação profissional pode manter a pressão e a temperatura estáveis ​​do fluxo de água, alterar a direção do fluxo de água e facilitar a irrigação de diferentes partes, tornando-o mais adequado para irrigação de feridas profundas e grandes causadas pela exposição à raiva em crianças.

Feridas menores sem sangramento óbvio apresentam pouca dor durante a irrigação, mas feridas profundas e grandes e graves apresentam dor intensa durante a irrigação que as crianças geralmente não toleram. A anestesia local de rotina é recomendada para garantir a eficácia da irrigação da ferida [3]. Durante a anestesia local, usar uma agulha mais fina para perfurar a pele e injetar lentamente o anestésico local no tecido pode reduzir a dor. Além disso, adicionar bicarbonato de sódio adequado à lidocaína para aumentar o pH também pode reduzir a dor [31]. Para feridas profundas e grandes na cabeça e no rosto ou feridas múltiplas em todo o corpo, as crianças geralmente não conseguem cooperar. Se as condições permitirem, a irrigação da ferida pode ser realizada sob anestesia geral na sala de cirurgia [32]. A anestesia geral para irrigação de feridas fornece boas condições para os médicos irrigarem cuidadosamente cada ferida para garantir a eficácia da irrigação, e o desbridamento cirúrgico subsequente pode ser realizado após a irrigação, especialmente para feridas que envolvem grandes áreas de pele e defeitos de tecidos moles, ou combinadas com lesões importantes de nervos e vasos [33].

Recomendação 4: Para feridas decorrentes da exposição à raiva em crianças, especialmente feridas na cabeça e na face, recomenda-se fechar as feridas principalmente, tanto quanto possível, sob a premissa de avaliar as indicações e padronizar o manejo das feridas. Se as condições permitirem, pode ser realizada sutura fina da ferida. (Nível de evidência: A, Força da recomendação: Recomendação geral)

As feridas causadas pela exposição à raiva geralmente apresentam alto risco de infecção. O risco de infecção deve ser avaliado de forma abrangente a partir de múltiplas dimensões, incluindo local da ferida, grau de contaminação, tempo até a consulta médica, espécie de animal ferido e estado geral da criança. Para feridas com baixo risco de infecção, o fechamento primário da ferida deve ser realizado tanto quanto possível com base no manejo padronizado da ferida [34-35]. Estudos demonstraram que feridas de mordidas de mamíferos cuidadosamente selecionadas podem sofrer fechamento primário com uma taxa de infecção de cerca de 6% [36].

Feridas por mordidas de cães apresentam risco de infecção relativamente baixo. Atualmente, vários ensaios clínicos randomizados demonstraram que o fechamento primário de feridas causadas por mordidas de cães após o tratamento da ferida não aumenta o risco de infecção pós-operatória da ferida [37-39]. Uma meta-análise de 2014 sobre o fechamento primário de feridas causadas por mordidas de cães sugeriu que o fechamento primário não aumentou o risco de ocorrência de infecção [40]. As feridas causadas por mordidas de gato têm taxas de infecção muito mais altas do que as mordidas de cães, cerca de 20% a 80%, e ocorrem mais cedo, apenas algumas horas após a lesão, portanto o fechamento primário deve ser cauteloso para feridas causadas por mordidas de gato [41].

Do ponto de vista do local da lesão, as crianças são mais propensas à exposição da cabeça e da face. Embora a exposição da cabeça e da face apresente alto risco de aparecimento de raiva, devido ao abundante suprimento sanguíneo e à forte capacidade anti-infecção na cabeça e na face, a ocorrência de infecção bacteriana é baixa após a lesão, e o fechamento primário deve ser realizado tanto quanto possível [40, 42].

Em circunstâncias normais, as feridas cutâneas das crianças cicatrizam mais rapidamente, mas as crianças dos 2 anos até ao final da puberdade apresentam maior risco de hiperplasia cicatricial [43]. A má cicatrização de feridas ou cicatrizes óbvias podem ter certos impactos na saúde mental e na adaptabilidade social das crianças. Suturas finas devem ser realizadas tanto quanto possível se as condições permitirem, para evitar a formação de cicatrizes. A sutura fina é baseada no conceito básico de sutura cosmética, com o núcleo sendo uma sutura de ferida em camadas para garantir uma aposição fina da derme e da epiderme, e a aposição epidérmica deve atingir basicamente nenhuma tensão [34]. Atualmente, também há relatos na China de efeitos clínicos pós-operatórios satisfatórios e taxas de infecção reduzidas para sutura primária de feridas por mordidas de cães, prevenindo com sucesso a deformidade facial e a formação de cicatrizes graves em crianças [44-45].

Recomendação 5: Para feridas causadas por exposição à raiva em crianças, recomenda-se selecionar curativos úmidos apropriados ou aplicar tecnologia de terapia de feridas com pressão negativa (NPWT) de acordo com as condições da ferida após o tratamento da ferida para promover a cicatrização da ferida e reduzir a formação de cicatrizes. (Nível de evidência: B, Força da recomendação: Recomendação geral)

Os resultados da pesquisa de Winter [46] mostraram que as feridas cicatrizam mais rapidamente em um ambiente úmido, sendo assim pioneira na teoria da cura úmida. O núcleo da cicatrização úmida é usar curativos úmidos para selar feridas, criando um ambiente local quente, úmido e com baixo teor de oxigênio para promover a cicatrização de feridas e reduzir a formação de cicatrizes, que agora se tornou um método padrão de tratamento de feridas reconhecido internacionalmente. Os curativos úmidos incluem curativos hidrocolóides, curativos de alginato, curativos de espuma, etc. No trabalho clínico, os curativos apropriados devem ser selecionados de acordo com as características dos diferentes curativos e condições específicas da ferida [47-48]. Feridas por exposição à raiva em crianças, como um tipo especial de ferida, também são adequadas para curativos úmidos [49].

A tecnologia de terapia de feridas com pressão negativa (NPWT) provou ser um método eficaz de tratamento de feridas que pode promover a cicatrização de feridas através de múltiplos mecanismos [50]:

① A pressão negativa aproxima ativamente as bordas da ferida, reduzindo significativamente a quantidade de reparo tecidual necessária para a cicatrização.

② A tensão e a tensão tecidual geradas pela pressão negativa podem estimular o crescimento do tecido de granulação e promover a geração capilar.

③ A pressão negativa pode remover rapidamente grandes quantidades de exsudado e substâncias inflamatórias localmente das feridas.

④ A pressão negativa pode remover substâncias infecciosas e reduzir a carga bacteriana nas feridas. Atualmente, a tecnologia NPWT tem sido utilizada no tratamento de mordidas complexas de cães com bons resultados. Estudos demonstraram que, em comparação com os métodos tradicionais de tratamento de feridas, a NPWT reduz as taxas de infecção e encurta o tempo de recuperação [51].

Recomendação 6: Antibióticos não são rotineiramente necessários para feridas causadas por exposição à raiva em crianças. Para feridas com alto risco de infecção, recomenda-se a aplicação de antibióticos com indicação pediátrica para prevenir infecção. (Nível de evidência: A, Força da recomendação: Recomendação forte)

Tem havido controvérsia sobre se os antibióticos devem ser usados ​​rotineiramente profilaticamente para feridas causadas pela exposição à raiva. Estudos demonstraram que mordidas de cães de baixo risco (não envolvendo nervos, vasos sanguíneos, ossos, tendões, articulações, etc.), se completamente irrigadas e desbridadas dentro de 8 horas após a lesão, podem curar bem sem o uso profilático de antibióticos [52-53]. Atualmente, a maioria dos estudiosos acredita que para feridas com alto risco de infecção, são recomendados antibióticos profiláticos [18, 54].

Feridas com alto risco de infecção incluem:

① Lesões por esmagamento envolvendo tecidos profundos;

② Feridas perfurantes (como mordidas de gato);

③ Feridas fechadas principalmente após desbridamento cirúrgico;

④ Feridas localizadas nas mãos, rosto ou genitais;

⑤ Feridas próximas a ossos, articulações ou enxertos vasculares;

⑥ Feridas localizadas em áreas com celulite prévia ou com má drenagem venosa/linfática;

⑦ Pacientes com doenças subjacentes graves e imunodeficiência;

⑧ Pacientes que não receberam tratamento da ferida 8 horas após a lesão, etc. [55].

A antiinfecção profilática deve usar antibióticos de amplo espectro que possam cobrir a flora oral de animais feridos, como cães e gatos (como espécies de Pasteurella, espécies de Capnocytophaga e bactérias anaeróbicas) e a flora da superfície da pele de crianças (como espécies de Staphylococcus, Streptococcus do Grupo A, etc.). Para feridas causadas por exposição à raiva em crianças, a primeira escolha para antiinfecção profilática é amoxicilina/clavulanato de potássio oral por 3-5 dias [54]. A amoxicilina/clavulanato de potássio provou ser segura e eficaz para várias doenças infecciosas pediátricas, e a dosagem deve ser ajustada de acordo com a idade, de acordo com as instruções de uso [56]. Se as crianças forem alérgicas à amoxicilina, outros antibióticos betalactâmicos com indicações pediátricas podem ser considerados. Observe que os antibióticos fluoroquinolonas são contraindicados para crianças menores de 18 anos.

V. Princípios de aplicação da vacina antirrábica em crianças

Recomendação 7: As crianças expostas à raiva devem receber a vacinação anti-rábica o mais cedo possível, e o calendário de imunização pode ser selecionado de acordo com a idade e o risco de exposição. Para crianças menores de 2 anos, o local de vacinação deve ser o músculo anterolateral da coxa, evitando injeção nas nádegas. (Nível de evidência: A, Força da recomendação: Recomendação forte)

A PEP deve ser iniciada o mais rápido possível após a exposição à raiva. A vacinação contra a raiva é a medida central da PEP e o principal meio de prevenção da raiva. Atualmente, a China possui principalmente três tipos de vacinas contra a raiva com diferentes substratos celulares: vacina primária de células renais de hamster (PHKCV), vacina purificada de células Vero (PVRV) e vacina de células diplóides humanas (HDCV). As vacinas antirrábicas atualmente aprovadas na China, seja para profilaxia pré-exposição ou PEP, são todas administradas por injeção intramuscular e, independentemente de adultos ou crianças, a dose única é de 1 dose. As "Especificações de trabalho para prevenção e descarte de exposição à raiva (edição de 2023)" adicionaram o cronograma de imunização 2-1-1 (regime de Zagreb: 1 dose em dois locais no dia 0, 1 dose de cada no dia 7 e no dia 21) com base no cronograma original de imunização de 5 doses (regime de Essen: 1 dose de cada no dia 0, dia 3, dia 7, dia 14 e dia 28). Todas as vacinas qualificadas aprovadas podem usar o calendário de imunização de 5 doses, enquanto o calendário de imunização 2-1-1 só é aplicável às vacinas anti-rábicas que foram aprovadas para este calendário na China [3, 30]. As crianças reexpostas dentro de 3 meses após completarem o esquema completo de vacinação contra a raiva não necessitam de vacinação de reforço. As crianças reexpostas 3 meses ou mais após completarem o ciclo completo devem receber 1 dose de vacina anti-rábica para vacinação de reforço no dia 0 e no dia 3, respectivamente.

Estudos extensos anteriores demonstraram que tanto o esquema de imunização 2-1-1 como o esquema de imunização de 5 doses apresentam boa imunogenicidade e segurança, sem diferença significativa na incidência de reações adversas entre os dois regimes [57-59]. No entanto, um estudo incluiu 1.109 crianças em idade pré-escolar que utilizavam o esquema de imunização de 5 doses e 1.267 que utilizavam o esquema de imunização 2-1-1 para vacinação contra a raiva. Os sintomas clínicos foram observados durante 30 minutos após cada vacinação, e o acompanhamento telefônico foi realizado 24, 48 e 72 horas após a imunização. Os resultados mostraram que a incidência de reação febril após as primeiras 2 doses no regime 2-1-1 foi significativamente maior do que a induzida pela primeira dose no regime de Essen, o que pode estar relacionado à alta taxa metabólica e à baixa capacidade de regulação da temperatura das crianças pré-escolares [60]. Outros resultados de estudos mostraram que o esquema de imunização 2-1-1 pode atingir títulos de anticorpos neutralizantes mais elevados e taxas de seroconversão mais elevadas num período de tempo mais curto [61], o que pode ter um significado positivo para exposições de alto risco, como exposição da cabeça e da face ou múltiplas feridas por todo o corpo em crianças. Portanto, os médicos assistentes devem analisar e selecionar de forma abrangente o esquema vacinal com base na idade da criança e no risco de exposição.

As vacinas anti-rábicas devem evitar a injeção nas nádegas da criança porque a camada de gordura das nádegas é espessa, com relativamente poucas células apresentadoras de antígenos no tecido adiposo, o que pode afetar a imunogenicidade da vacina, e o lado medial da nádega tem o nervo ciático que pode estar danificado [62]. Para crianças com 2 anos ou mais, a vacina antirrábica deve ser administrada no músculo deltóide do braço. Para crianças menores de 2 anos, como o desenvolvimento do músculo deltóide ocorre posteriormente ao músculo ântero-lateral da coxa, o local de vacinação deve ser o músculo ântero-lateral da coxa.

Recomendação 8: Para crianças expostas à raiva que estejam sendo vacinadas pelo programa nacional de imunização,vacinas anti-rábicasdeve ser administrada de acordo com o calendário normal de imunização. (Nível de evidência: A, Força da recomendação: Recomendação forte)

Atualmente, todas as vacinas antirrábicas comercializadas na China são vacinas inativadas. Estudos confirmaram que as vacinas inativadas podem ser administradas com outras vacinas (sejam vacinas inativadas ou vivas atenuadas) em qualquer intervalo de tempo, sem interferir nas respostas imunológicas ou aumentar significativamente os riscos de reações adversas [63-64]. Algumas crianças, especialmente crianças pequenas, estão em processo de vacinação do programa de imunização. Assim que ocorrer a exposição à raiva, a PEP deve ser iniciada imediatamente, incluindo a vacinação antirrábica de acordo com o esquema normal. Outras vacinas também podem ser administradas de acordo com o calendário normal de imunização durante a vacinação antirrábica, mas a vacinação antirrábica é priorizada.

VI. Princípios de aplicação do imunizante passivo anti-rábico em crianças

Recomendação 9: Para crianças expostas à raiva, se forem necessários agentes imunizantes passivos contra a raiva, são preferidos produtos com indicações pediátricas claras, quando as condições o permitirem. (Nível de evidência: A, Força da recomendação: Recomendação forte)

Os agentes imunizantes passivos contra a raiva pertencem aos anticorpos neutralizantes do vírus da raiva adquiridos externamente (RVNA) que podem neutralizar os vírus localmente nas feridas sem passar pela resposta imunológica do corpo, protegendo assim o corpo contra infecções antes que a barreira autoimune seja estabelecida. As "Especificações de trabalho para prevenção e descarte de exposição à raiva (edição de 2023)" da China estipulam que para exposição de nível III, exposição de nível II com imunodeficiência grave ou exposição de nível II na cabeça e face quando o estado de saúde do animal ferido não pode ser determinado, os agentes imunizantes passivos contra a raiva devem ser usados ​​o mais cedo possível de maneira padronizada [3]. Atualmente, os agentes imunizantes passivos contra a raiva aplicados clinicamente na China incluem principalmente a imunoglobulina humana contra a raiva (HRIG) e o anticorpo monoclonal anti-vírus da raiva (RmAb).

HRIG é derivado de sangue humano e geralmente é escasso em áreas endêmicas. Estima-se que globalmente, menos de 2% dos pacientes com exposição ao Nível III usam HRIG [1]. Desde que o HRIG foi comercializado em 1974, estudos sobre a sua segurança e eficácia foram publicados ao longo dos anos, mas existem poucos estudos sobre o HRIG em crianças. Apenas 1 dos 3 produtos HRIG no mercado dos EUA publicou dados de segurança e eficácia em crianças [65]. As seções de medicamentos pediátricos das instruções do produto HRIG na China geralmente declaram "Nenhuma pesquisa experimental direcionada específica foi conduzida para este item e não há documentos de referência sistemáticos e confiáveis" ou "A segurança e eficácia deste produto em crianças não foram estabelecidas. Siga as orientações médicas quando for necessário usá-lo".

RmAb é um novo tipo de agente imunizante passivo contra a raiva desenvolvido e produzido usando tecnologia moderna de engenharia genética nas últimas décadas. Considera-se que possui vantagens como alta pureza, alta eficácia protetora, alta segurança, baixas reações adversas e produção sustentável em larga escala, com boas perspectivas de aplicação clínica na PEP da raiva [66]. Atualmente, 2 produtos RmAb foram aprovados para comercialização na China: Ormutivimab Injection (Xunke®) da North China Pharmaceutical e Zemelvibart Mazoreltivimab Injection (Kerebi®) da Sinomab Biopharmaceutical. Como um RmAb desenvolvido internamente, o gene do anticorpo da injeção de Ormutivimab é derivado de voluntários saudáveis. É um anticorpo monoclonal totalmente humano preparado utilizando tecnologia de recombinação genética. Comparado com anticorpos monoclonais murinos e anticorpos monoclonais quiméricos humanos/murinos ou anticorpos monoclonais humanizados produzidos usando tecnologia de modificação artificial, ele não contém genes IgG murinos e não tem heterogeneidade, reduzindo significativamente a incidência de reações adversas. Experimentos em animais com a injeção de Ormutivimabe verificaram que sua capacidade neutralizante pode cobrir todas as cepas de vírus de rua na população da China [67], e os resultados dos ensaios clínicos de Fase III mostraram que a taxa de soroconversão do grupo da vacina com injeção de Ormutivimabe + nos dias 7, 14 e 42 foi maior do que a do grupo da vacina HRIG + [68]. Após a comercialização, a injeção de Ormutivimab também conduziu um ensaio clínico pediátrico de Fase III, mostrando que combinada com a vacina anti-rábica tem boa eficácia protetora e segurança em populações de exposição ao vírus da raiva de nível III com menos de 18 anos de idade [69]. Em maio de 2024, a Administração Nacional de Produtos Médicos aprovou a expansão da população aplicável da injeção de Ormutivimab para crianças com 2 anos ou mais.

Como um anticorpo neutralizante do tipo IgG 1 anti-vírus da raiva altamente purificado, o RmAb foi confirmado por estudos estrangeiros como tendo segurança e eficácia em crianças menores de 2 anos de idade [70]. No ensaio clínico pediátrico de Fase III da injeção de Ormutivimabe na China, 2 crianças menores de 2 anos também entraram no grupo de ensaio, sem relatos de eventos adversos óbvios e sem início de raiva durante o período de acompanhamento. Ao mesmo tempo, o estudo clínico pediátrico de Zemelvibart Mazoreltivimab para crianças de 0 a 17 anos também teve crianças menores de 2 anos inscritas, sem eventos adversos óbvios relatados até o momento. Portanto, para crianças menores de 2 anos com risco extremamente alto de exposição à raiva, para obter melhor proteção, o RmAb pode ser considerado com base na obtenção total do consentimento informado de seus responsáveis.

Recomendação 10: Para crianças com exposição à raiva com alto risco de exposição (como exposição da cabeça e facial), ou exposição em locais especiais (como dedos das mãos e dos pés, ponta do nariz, aurícula e genitália externa masculina, etc.), ou baixa tolerância à estimulação da dor, ou submetidas à vacinação do programa nacional de imunização, se forem necessários agentes imunizantes passivos contra a raiva, RmAb com maior eficácia protetora, menor incidência de reações adversas e menor impacto em outras vacinas é recomendado para PEP. (Nível de evidência: A, Força da recomendação: Recomendação forte)

As características próprias das crianças levam a uma maior exposição a riscos, como exposição da cabeça e da face ou exposições múltiplas por todo o corpo, bem como possíveis atrasos nas consultas médicas, exame físico não cooperativo e tratamento de feridas após lesão, com maior risco de aparecimento de raiva, colocando certos desafios ao manejo pós-exposição padronizado. As razões para o alto risco e a rápida progressão da exposição da cabeça e da face incluem:

① A cabeça e o rosto têm nervos ricos e os vírus podem entrar mais facilmente nos nervos a partir do tecido muscular;

② Perto do sistema nervoso central, com curto tempo para entrada retrógrada do vírus (a velocidade de difusão retrógrada do vírus é de cerca de 5-100 mm/d) [2, 71]. Exposições múltiplas em todo o corpo são propensas a feridas perdidas, e a quantidade de vírus que entra é relativamente grande, também propensa a infecções invasivas.

As vantagens do RmAb incluem menor impacto na imunidade ativa induzida pela vacina e maior eficácia protetora. Por exemplo, dados do estudo de eficácia e segurança da injeção de Ormutivimab em populações pediátricas de exposição de nível III mostraram que no dia 7, a taxa de soroconversão do grupo de injeção de Ormutivimab + vacina foi significativamente maior do que a do grupo de vacina HRIG +, e nos dias 14 e 42, o nível de anticorpos neutralizantes do grupo de injeção de Ormutivimab + vacina foi significativamente maior do que o do grupo de vacina HRIG + [69]. Portanto, para crianças com alto risco de exposição, o RmAb tem vantagens óbvias sobre o HRIG.

Exposições em locais especiais, como dedos das mãos e dos pés, ponta do nariz, aurícula e genitália externa masculina, não são incomuns na prática clínica. Esses locais têm relativamente menos tecido mole subcutâneo e podem acomodar menos volume de líquido, limitando a dose de injeção de imunizantes passivos. Esses locais devem utilizar a quantidade local máxima aceitável para evitar consequências adversas, como síndrome compartimental e necrose tecidual. Se sobrar agente imunizante passivo após a injeção em todas as feridas, ele deve ser injetado nos músculos distantes do local da injeção da vacina [3]. A vantagem do RmAb reside na sua maior concentração de produto. A injeção de Ormutivimab é de 200 UI / ml (dose recomendada 20 UI / kg), a injeção de Zemelvibart Mazoreltivimab é de 6 mg / 2 ml (dose recomendada de 0,3 mg / kg), enquanto HRIG é de 200 UI / 2 ml (dose recomendada de 20 UI / kg). Para crianças com o mesmo peso corporal, o uso do RmAb pode reduzir o volume total do líquido injetado em 50% em comparação com o HRIG, permitindo a obtenção local de mais anticorpos neutralizantes em locais especiais, melhorando a proteção e reduzindo as reações adversas locais.

Devido à alta atividade específica do RmAb, menor conteúdo de proteína total injetado no corpo humano, menor viscosidade e pressão osmótica próxima à pressão osmótica fisiológica, a incidência de reações adversas de dor local é menor do que HRIG [68]. As crianças geralmente têm baixa tolerância à estimulação da dor. Espera-se que o uso de RmAb com menos dor aumente a adesão das crianças à injeção passiva do agente imunizante.

Yang Lei et al. [72] analisaram a atividade de ligação de HRIG e injeção de Ormutivimab com 6 vacinas vivas atenuadas (vacinas vivas atenuadas contra varicela 1 e 2, vacina viva atenuada contra encefalite japonesa, vacina viva atenuada combinada contra sarampo-caxumba-rubéola, vacina viva atenuada contra hepatite A liofilizada e vacina viva atenuada de rotavírus recombinante pentavalente oral). Os resultados mostraram que o HRIG teve vários graus de ligação com as 6 vacinas vivas atenuadas selecionadas, enquanto a injeção de Ormutivimab não se ligou a nenhuma das 6 vacinas vivas atenuadas. Este estudo sugere que o HRIG tem ligação inespecífica com vacinas vivas atenuadas, o que pode afetar o efeito imunológico das vacinas vivas atenuadas, enquanto a injeção de Ormutivimab quase não tem interferência com outras vacinas. Portanto, as atuais especificações de trabalho de prevenção e descarte da exposição à raiva e as instruções do HRIG estipulam claramente que outras vacinas vivas atenuadas devem ser adiadas conforme necessário após a injeção do HRIG, mas o RmAb não precisa considerar o adiamento. Portanto, para evitar interferência nas respostas imunológicas a outras vacinas, quando crianças submetidas ao programa de vacinação com vacinas vivas atenuadas sofrem simultaneamente exposição à raiva, se forem necessários agentes imunizantes passivos, o RmAb é recomendado para PEP.

Recomendação 11: Para crianças expostas à raiva com imunodeficiência grave, independentemente de terem recebido anteriormente a vacinação anti-rábica completa, além do manejo padronizado de feridas e da vacinação anti-rábica completa para esta exposição, os imunizantes passivos anti-rábicos também devem ser usados, sendo o RmAb recomendado como primeira escolha para os agentes imunizantes passivos. (Nível de evidência: A, Força da recomendação: Recomendação forte)

Múltiplas etiologias podem causar imunodeficiência grave em crianças, como crianças infectadas pelo HIV com contagens de linfócitos T CD4+ (CD4) que não atendem aos padrões (menores de 5 anos: contagem de CD4 <25%; 5 anos ou mais: contagem de CD4 <200 células/mm3) [73]. Essas crianças podem ter resposta insuficiente às vacinas antirrábicas. A OMS recomenda a utilização do regime PEP ideal, incluindo irrigação muito completa das feridas, vacinação completa com vacinas de alta qualidade e aplicação de agentes imunizantes passivos de alta qualidade. Se as condições permitirem, o RVNA pode ser detectado em 2-4 semanas para avaliar se são necessárias doses adicionais de vacina [2]. A pesquisa atual descobriu que o RmAb tem alta segurança, menos impacto na imunidade ativa e maior eficácia protetora, por isso é recomendado como a primeira escolha nesta situação para obter proteção ideal.

Recomendação 12: Se as crianças expostas à raiva apresentarem muitas feridas e o imunizante passivo antirrábico calculado pelo peso corporal for insuficiente para infiltrar e injetar todas as feridas, recomenda-se diluir adequadamente com solução de cloreto de sódio a 0,9% até volume suficiente antes da injeção. (Nível de evidência: A, Força da recomendação: Recomendação forte)

Crianças expostas à raiva, especialmente crianças pequenas, geralmente apresentam peso corporal mais leve. Se as feridas forem relativamente profundas e grandes, ou se houver múltiplas feridas por todo o corpo, os documentos de posição da vacina contra a raiva da OMS e as atuais especificações de trabalho de prevenção e eliminação da exposição à raiva da China recomendam a diluição adequada dos agentes imunizantes passivos contra a raiva com solução de cloreto de sódio a 0,9% para garantir que todas as feridas recebam uma boa infiltração [1, 3]. Se as feridas não forem detectadas sem o uso de agentes imunizantes passivos, existe o risco de infecção invasiva. Atualmente, ainda faltam pesquisas sobre a concentração mínima na qual o HRIG e o RmAb podem ser diluídos.

VII. Princípios de prevenção do tétano para exposição à raiva em crianças

Recomendação 13: As crianças expostas à raiva devem prevenir o tétano de acordo com os requisitos das normas nacionais. (Nível de evidência: A, Força da recomendação: Recomendação forte)

A maioria das feridas causadas pela exposição à raiva são contaminadas pela saliva de mamíferos e pertencem à exposição ao tétano de alto risco, especialmente feridas causadas por mordidas de gatos que não são fáceis de irrigar e desinfetar completamente, com maior probabilidade de levar ao tétano [74-75]. Um estudo revisou e analisou 151 literatura sobre tétano em adultos publicada na China de 1º de janeiro de 2000 a 30 de outubro de 2022, descobrindo que o tétano causado por lesões em animais foi responsável por 4,71%, ocupando o 5º lugar entre as causas de lesões [76]. Portanto, as "Especificações de Trabalho para Prevenção e Eliminação da Raiva (Edição de 2023)" adicionaram conteúdo recentemente sobre prevenção do tétano, exigindo que as clínicas de prevenção e eliminação da raiva que precisam realizar a prevenção e eliminação do tétano estejam equipadas com vacinas contra o tétano e seus agentes imunizantes passivos, e os médicos clínicos devem prevenir o tétano de maneira padronizada para pacientes com exposição à raiva.

A China começou a incluir a vacina DTP na imunização nacional planeada em 1978. Excepto em circunstâncias extremamente especiais (tais como não receber a vacina DTP devido a doença), as crianças na China têm actualmente um historial de imunização básica contra o tétano. Portanto, de acordo com as "Especificações de Diagnóstico e Tratamento do Tétano Não Neonatal (Edição de 2024)" emitidas pela Comissão Nacional de Saúde, crianças com exposição à raiva menores de 11 anos com histórico de imunização básica contra o tétano não precisam considerar a prevenção do tétano. Para crianças com mais de 11 anos de idade, se o tempo desde a última dose da vacina contendo componentes do toxóide tetânico até esta lesão for ≥5 anos, mas <10 anos, as crianças com exposição ao tétano de alto risco precisam receber 1 dose da vacina de reforço desta vez; se o tempo desde a última dose da vacina contendo componentes antitetânicos até esta lesão for ≥10 anos, todas as crianças deverão receber 1 dose da vacina de reforço; em todas as situações acima, os agentes imunizantes passivos contra o tétano não são necessários [77]. Para crianças menores de 6 meses que não completaram a imunização básica contra o tétano, se a prevenção do tétano for necessária após a avaliação, os agentes imunizantes passivos contra o tétano podem ser usados ​​para prevenção temporária, e não é recomendado administrar a vacina DTP antecipadamente. Injeção simultânea devacina anti-rábicae a vacina contra o tétano é viável. Para reduzir a incidência de reações adversas locais, as duas vacinas podem ser injetadas nos músculos deltóides esquerdo e direito, respectivamente; se por algum motivo (como usar o esquema de imunização 2-1-1 para vacinação contra a raiva) elas precisarem ser injetadas no mesmo músculo deltóide, os locais de vacinação das duas vacinas devem estar separados por pelo menos 2,5 cm [3].

VIII. Intervenção psicológica após exposição à raiva em crianças

Recomendação 14: Recomenda-se prestar atenção à saúde mental das crianças expostas à raiva e realizar intervenção psicológica quando necessário para prevenir o TEPT. (Nível de evidência: B, Força da recomendação: Recomendação forte)

Além de causar danos físicos, a exposição à raiva em crianças também pode afetar a saúde mental das crianças, mas tem sido negligenciada há muito tempo. Uma pesquisa nos Estados Unidos descobriu que a maioria das instituições médicas não estabeleceu planos de manejo ou medidas de intervenção para os problemas psicossociais de crianças mordidas por cães [78]. Sequelas psicológicas comuns após crianças serem mordidas por cães incluem TEPT, cinofobia, pesadelos e sintomas de ansiedade e comportamentos de evitação [79], sendo o TEPT o mais comum, especialmente em mordidas graves ou que envolvem a cabeça e o rosto. Os sintomas comuns incluem flashbacks traumáticos, pesadelos recorrentes, ansiedade generalizada e hipervigilância. Se não forem tratados, estes sintomas podem persistir durante anos, afetando gravemente o desenvolvimento social e emocional das crianças [80]. Zhan Zhiqun et al. [81] analisaram retrospectivamente 105 pacientes com exposição grave à raiva tratados na Clínica de Lesões Animais do Hospital Internacional de Medicina Zhuang, afiliado à Universidade de Medicina Chinesa de Guangxi, de janeiro de 2020 a dezembro de 2022, descobrindo que crianças ≤14 anos representavam a maior proporção (43,8%). Um ano após a lesão, 40 dessas crianças foram acompanhadas por telefone, e 9 crianças (22,5%) tiveram escores UCLA PTSD-RI ≥35, sugerindo possível TEPT. Nos casos com possível TEPT, os animais feridos eram principalmente cães, os locais das lesões eram principalmente a cabeça e os pacientes do sexo feminino eram mais do que os do sexo masculino. Portanto, os especialistas da revisão acreditam que a saúde mental das crianças expostas à raiva precisa de atenção, o TEPT deve estar vigilante e os especialistas em psicologia infantil devem ser consultados para ajudar na intervenção psicológica o mais cedo possível, quando necessário.

Este consenso baseia-se em evidências da literatura existente no país e no exterior, alcançando o consenso de especialistas sobre a prevenção e eliminação da exposição à raiva em crianças na China. Seu conteúdo poderá ser atualizado à medida que surgirem novas evidências. Este consenso fornece recomendações apenas para o pessoal médico clínico e não tem força obrigatória. Devido às diferenças nos ambientes médicos em diferentes regiões, antes de utilizar este consenso, também é necessário combinar as condições locais reais e os desejos pessoais.